针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的ER降解:一阶段1试验
Erika Hamilton1, Rachel M Layman2, David Cosgrove3
1Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA. erika.hamilton@scri.com.
Nature communications
|December 17, 2025
概括
AC699是一种新的口服雌激素受体降解剂,在晚期乳腺癌中显示出有前途的安全性和抗瘤活性. 这种药物在ESR1突变患者中特别有效,需要进一步研究.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 雌激素受体-α (ERα) 是ER阳性乳腺癌的关键驱动因素.
- 针对重度预治疗的患者,需要针对ERα降解的新型治疗策略.
- AC699是一种口服生物可用的ERα降解剂,使用cereblon E3结合酶招募.
研究的目的:
- 在一期剂量升级研究中评估AC699的安全性和耐受性.
- 评估AC699.9的药理动力学和初步疗效.
- 探索ESR1突变患者中AC699的活性.
主要方法:
- 首次在人体上,第一阶段,开放标签,AC699的剂量升级研究 (100-600毫克每天一次).
- 纳入了严重预治疗,局部晚期/转移性ER+/HER2乳腺癌的患者.
- 评估了安全性 (TEAE,剂量限制性毒性),PK,ORR,CBR,DOR和PFS.
主要成果:
- 在37名患者中,78%的患者经历了治疗出现的不良事件 (TEAE),主要是恶心,疲劳和中性质减退 (所有都是1/2级).
- 没有观察到因毒性而导致的剂量减少或中止;最大耐受剂量未达到.
- 在26名可评估疗效的患者中,ORR为15%,CBR为23%. 在ESR1突变患者中,ORR为40%,CBR为45%.
结论:
- 在这项第一阶段研究中,AC699显示出良好的安全性和可预测的药理动力学.
- 观察到有助于抗瘤活性,特别是在ESR1突变患者中.
- 需要对AC699进行进一步的研究,特别是在ESR1突变种群中.
