由AAV传递的工程抑制器tRNA在患有遗传性视网膜疾病的小鼠中挽救了视觉功能
Chengda Ren1, Li Song2, Ming Hu1
1Department of Ophthalmology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, China.
Nature communications
|December 17, 2025
概括
通过自我补充腺相关病毒 (scAAV) 传递的工程抑制器tRNAs (sup-tRNAs) 在遗传性视网膜疾病 (IRD) 的小鼠模型中恢复RPE65蛋白质表达和视网膜功能. 这种方法显示出治疗无意义突变引起的IRD的潜力.
科学领域:
- 遗传学 是一个遗传学.
- 分子生物学分子生物学
- 眼科医生 眼科 眼科
背景情况:
- 无意义的突变是遗传性视网膜疾病 (IRD) 的重要原因,导致过早终止子 (PTC) 和非功能性蛋白质.
- 无稽之谈抑制疗法旨在通过使PTCs的翻译阅读恢复蛋白质的生产.
研究的目的:
- 设计一个抑制器tRNA (sup-tRNAArg) 以提高RPE65和ABCA4基因中PTC的读透效率.
- 评估用于治疗IRDs的scAAV产生的工程性sup-tRNAArg的体内疗效,稳定性和安全性.
主要方法:
- 改造了sup-tRNAArg的体序,以提高PTC的读透率.
- 使用自补腺相关病毒 (scAAV) 在RPE65无意义突变 (RPE65-R44X) 的小鼠模型中进行体内输送.
- 评估了RPE65蛋白恢复,视网膜功能恢复和视网膜毒性,使用各种测定方法,包括核糖体分析.
主要成果:
- 在多达50.2%的视网膜色素表皮 (RPE) 细胞中恢复了RPE65蛋白表达.
- 在小鼠中显著恢复视网膜功能,效果持续至少36周.
- scAAV8.sup-tRNAArg对视网膜有极小的毒性,在本地终端编码子中微不足道的目标外读透.
结论:
- 通过scAAV传递的工程化sup-tRNAArg是一种有前途的治疗策略,用于在RPE65基因中无意义突变引起的遗传性视网膜疾病.
- 这种方法有可能恢复具有特定IRD遗传形式的患者的蛋白质表达和视觉功能.
