临床前评估[¹¹C]CHDI-009R用于定量突变的亨廷丁聚合物

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 放射化学 放射化学是指辐射化学.

背景情况:

• 亨廷顿病 (HD) 是一种神经退行性疾病,由亨廷丁基因 (HTT) 中扩展的三核酸重复引起,导致突变亨廷丁 (mHTT) 蛋白质聚合.
• 降低mHTT水平是主要的治疗策略,需要体内定量方法来评估治疗疗效.
• 位子发射断层扫描 (PET) 成像需要强大的放射性连接体来表征mHTT聚合物动力学,用于翻译研究.

研究的目的:

• 评估 [11C]CHDI-009R,一种具有高亲和力和对mHTT聚合物的选择性的新型PET放射性联体.
• 在HD的小鼠模型中评估[11C]CHDI-009R的体内动态特征和量化能力.
• 确定[11C]CHDI-009R在不同疾病阶段检测mHTT聚合的可靠性和灵敏性.

主要方法:

• 评估[11C]CHDI-009R在3个月和9个月的异构卵性zQ175DN HD小鼠和野生型 littermates中的评价.
• 在体内PET成像以评估[11C]CHDI-009R的脑吸收,稳定性和动力学.
• 动力建模 (V_T(IDIF)) 和自发放射 ([3H]CHDI-009R) 用于量化mHTT聚合物和评估基因型差异化.
• 在9个月大的小鼠中进行了试验复试可靠性研究.

主要成果:

• [11C]CHDI-009R在血和大脑中表现出高稳定性,吸收快,排泄缓慢.
• 动力建模表明[11C]CHDI-009R可以在9个月后量化mHTT聚合,清楚地区分基因型 (p < 0.0001).
• 在9个月大小的小鼠中观察到优异的测试重复测试可靠性 (ICC:0.62-0.79);在3个月大小的小鼠中观察到表型差异.

结论:

• [11C]CHDI-009R是一种有前途的放射性对象,用于检测大脑mHTT聚合物在HD小鼠模型中.
• 在mHTT聚合的早期和后期阶段,放射性体明显区分了基因型.
• [11C]CHDI-009R具有很高的可复制性和适合早期治疗干预研究,支持其进入临床试验.