在不同的pH条件下对transthyretin的结构和聚合倾向的系统研究
Snigdha Krishna1, Kajal Mavi1, Akshita Gupta1
1Dr. B. R. Ambedkar Center for Biomedical Research, University of Delhi, New Delhi, India.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|December 18, 2025
概括
局部pH显著影响过胺素 (TTR) 的稳定性和聚合. 降低pH值会破坏TTR结构的稳定,损害甲状腺素的结合,并促进粉样蛋白纤维的形成,这对于理解TTR粉样症至关重要.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 蛋白质错误折叠和粉样蛋白疾病
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 晶氨酸 (TTR) 是一种运输蛋白,对于携带甲状腺素和视网醇结合蛋白至关重要.
- TTR四聚合物解离和错误折叠成粉样纤维素与各种人类疾病有关,包括TTR粉样症.
- 微环境因素,特别是pH,对TTR稳定性和聚合的影响仍然不太清楚.
研究的目的:
- 系统地研究pH值对transthyretin的结构完整性,功能和聚合倾向的影响.
- 为了确定TTR破坏稳定和粉样纤维素形成的pH依赖值.
- 阐明局部pH在TTR相关疾病机制中的作用.
主要方法:
- 系统分析TTR结构和功能的pH值范围为8.0至2.2.
- 在不同pH值下评估甲状腺素 (T4) 的结合能力.
- 结构分析使用技术来评估β-sheet含量和芳香残留物暴露.
- 热力学稳定性测量 (Tm) 和聚合倾向测定 (包括提奥夫拉T染色).
主要成果:
- 在生理pH值下,TTR的甲状腺素结合能力保持不变,但在pH值6.6以下显著下降,pH值≤3.3时完全丧失.
- 在较低的pH值下观察到TTR的β片结构的逐渐不稳定和芳香残留的增加暴露.
- 在中性pH下,TTR表现出最高的热力学稳定性,在pH3.3下观察到最低的Tm.
- 在生理pH值时,聚合的倾向是最小的,在pH值为4.4时形成无形聚合物,在pH值为3.3时形成明显的提奥夫拉T阳性粉样纤维.
结论:
- 已经定义了一个明确的pH依赖的TTR不稳定和聚合的值.
- 局部pH是TTR的结构完整性,功能和形成与疾病相关的粉样纤维的倾向的关键决定因素.
- 这些发现提供了对粉样蛋白启动的机制性见解,并突出了pH作为TTR粉样蛋白病原发生的关键因素.
