在 silico-driven 协议中进行击中到引领的优化:对 PDE9A 抑制剂的案例研究
Hiroyuki Ogawa1,2, Masateru Ohta3, Mitsunori Ikeguchi4,5
1Graduate School of Medical Life Science, Yokohama City University, 1-7-29 Suehiro-cho, Tsurumi-ku, Yokohama, 230-0045, Japan.
Journal of computer-aided molecular design
|December 18, 2025
概括
这项研究引入了一个 in silico hit-to-lead (H2L) 优化协议. 它使用分子生成,非平衡切换 (NES) 用于结合亲和力,以及机器学习 (ML) 用于ADME属性,以有效地探索化学空间.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 药物发现 药物发现
- 药品化学 药品化学 是一个
背景情况:
- 对Hit-to-Lead (H2L) 的优化对于小分子药物发现至关重要.
- 由于代合成和评估,传统的H2L方法限制了化学太空探索.
- In silico方法通过虚拟化合物生成和计算评估,提供了对广化学空间的高效探索.
研究的目的:
- 开发和验证一个in silico驱动的H2L协议,用于高效的化学太空探索.
- 评估非平衡切换 (NES) 方法的准确性和实用性,以便在H2L中进行具有约束力的自由能量计算.
- 整合分子生成,基于NES的亲和力预测,以及用于ADME属性评估的机器学习 (ML).
主要方法:
- 开发了一个集成的in silico H2L协议,结合了分子生成,NES用于相对约束的自由能量计算,ML用于ADME属性预测 (溶解度,代谢稳定性,透性).
- 将该协议应用于基化酶9A抑制剂模型系统,从高通量选成功开始.
- 在两个关键位置进行了替代空间的大规模探索.
主要成果:
- 在 silico 协议成功地确定了具有高预测结合亲和度和有利的 ADME 特性的化合物.
- 之前在文献中报道的化合物被确定为排名第一的候选物.
- 在 H2L 优化大规模替代物空间探索中,NES 方法证明了其有效性.
结论:
- 结合大规模分子生成,高精度NES亲和预测和基于ML的ADME预测的in silico H2L协议,可以更广泛地探索替代物空间.
- 这种方法加快了具有可取性质的有前途的候选药物的识别.
- 这项研究验证了NES在药物发现工作流程中用于精确的,具有约束力的自由能量计算的实用性.
