综合基因组分析和CRISPRi涉及EGFR在阿尔茨海默病的风险

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 基因组学就是基因组学.

背景情况:

• 全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了与晚发性阿尔茨海默病 (LOAD) 相关的众多位点.
• 这些与LOAD相关的脑部部位的区域效应在很大程度上仍未被描述.

研究的目的:

• 使用功能基因组学数据系统地分析与LOAD相关的区域.
• 识别候选因果变异及其效应基因.
• 研究大脑细胞类型中这些变异的调节机制.

主要方法:

• 在174个数据集中使用FILER功能基因组学目录对LOAD位点进行系统分析.
• 使用增强剂-促进剂相互作用数据,变异注释和细胞类型特定的基因表达,评估候选因果变异效应因子对.
• 在人类微质细胞系中使用以促进体为重点的Capture C,ATAC-seq和CRISPR干扰进行功能验证.

主要成果:

• 确定了41个候选因果变异效应因子基因对.
• 发现了一个LOAD风险等位基因 (rs74504435),预计会增加LOAD相关细胞类型 (微质,星体,神经元) 中的EGFR表达.
• 通过功能实验证实了一种微质增强剂,通过功能实验来调节LOAD中的EGFR表达.

结论:

• 在晚发性阿尔茨海默氏症中发现了一种调节EGFR表达的微质增强剂.
• EGFR信号传递代表了LOAD的潜在治疗目标.
• 需要进一步研究用于LOAD治疗的EGFR抑制剂.