对PEG链长度对HER2 mAb Fc结构的影响的多层次计算研究和绑定能量学
Heather A Noriega1,2, Emmanuel O Akala2, Xiang Simon Wang1,2
1Artificial Intelligence and Drug Discovery (AIDD), Core Laboratory for District of Columbia Center of AIDS Research (DC CFAR), Washington, D.C. 20052, United States.
ACS omega
|December 22, 2025
概括
聚乙烯甘醇 (PEG) 结合改变了针对HER2的抗体pertuzumab的结构,影响了它的有效性. 较大的PEG大小会导致显著的结构变化,可能会降低抗体结合和乳腺癌治疗的效应器功能.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 激素HER2过度表达驱动了侵袭性乳腺癌,需要使用trastuzumab和pertuzumab等治疗方法.
- 目前的抗体疗法在药理动力学和瘤透方面存在局限性.
- 聚乙烯甘醇 (PEG) 结合可以改善药物的半衰期,但可能会影响抗体功能.
研究的目的:
- 通过计算来研究PEGylation对珀图祖马布Fc域的结构影响.
- 量化不同PEG大小如何影响抗体的药理动力学和效应器功能.
- 为设计改进的PEGylated单克隆抗体提供分子基础.
主要方法:
- 利用一个多尺度的计算框架,包括AlphaFold2和RoseTTAFold2用于结构建模.
- 纳入了G0F型甘氨酸,并使用UCSF ChimeraX.X进行了特定位点的PEGylation.
- 在GROMACS中进行了全原子分子动力学模拟,用于控制和PEGylated变体 (1, 2, 4 kDa).
- 使用RMSD,RMSF,主要成分分析和键分析分析分析结构变化.
主要成果:
- 增加PEG大小导致RMSD和链区域扩张的逐步增加.
- PEGylation诱导了域特定的移动性转移,更大的PEG大小导致CH2 / CH3不稳定.
- 主要成分分析显示了PEGylated形式的变化域动态,特别是4kDa的PEG.
- 鉴定了域间键中的结构性破坏,表明Fc受体参与减少.
结论:
- 基化在珀图祖马布Fc域中引入了大小依赖的结构性扰动.
- 这些结构变化为潜在减少的HER2结合亲和力提供了分子解释.
- 这些发现指导了PEGylated单克隆抗体的合理设计,具有优化的药理动力学和保存的效应器功能.
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