在耐火固体瘤患者中,对口服5 - - 2 - - - 脱氧西提丁与四氨基氨酸进行了第一阶段研究
Alice P Chen1, Shivaani Kummar1,2, Larry Rubinstein1
1Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, NIH, 31 Center Drive, Bldg. 31 Room 3A-44, Bethesda, MD, 20892, USA.
在一些晚期固体瘤患者中,口服配方的5-fluoro-2'-deoxycytidine (FdCyd) 和tetrahydrouridine (THU) 显示出长时间的稳定疾病和瘤抑制基因低甲基化. 这种口服方案提供了潜在的临床益处和分子活性.
科学领域:
- 药理学和治疗学 药理学和治疗学
- 在瘤学瘤学.
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
背景情况:
- 静脉注射5--2-脱氧丁 (FdCyd) 与四氨基 (THU) 结合在先进的固体瘤中表现有前途,但由于其注射时间表而面临临临床可行性挑战.
- 开发一种口服生物可利用的FdCyd配方是必要的,以改善治疗的可访问性和患者的遵守性.
研究的目的:
- 为了确定口服FdCyd与THU结合的安全性,推的第二阶段剂量 (RP2D),药理动力学和分子药理动力学 (PD) 影响.
- 评估这种新型口服组合疗法在患有晚期固体瘤的患者中的抗瘤活性.
主要方法:
- 晚期固体瘤的成年患者接受口服FdCyd和THU在21天周期的间歇性计划上,随着3+3设计的剂量升级.
- 在血液样本上进行了药理动力学分析,并使用循环瘤细胞 (CTC) 和配对瘤活检评估了分子PD效应.
- 瘤活检分析了DNA甲基转移酶1 (DNMT1),p16表达 (通过免疫组织化学) 和全基因组DNA促进物甲基化中的变化.
主要成果:
- RP2D被确定为每周周期的160毫克FdCyd每天一次,每周周期的1-6日和8-13日每天一次3000毫克THU.
- 长期稳定疾病被认为是最好的反应 (17个周期);然而,只有一个患者显示瘤p16表达增加,没有人显示DNMT1水平下降.
- 在77%的可评估患者中检测到增加的表达p16的细胞克拉阳性 (CK+) CTC,并且稳定疾病患者显示治疗诱导的促进者瘤抑制基因的低甲基化.
结论:
- 口服FdCyd和THU组合疗法与定义的RP2D建立,在一些患者中显示长期稳定的疾病和分子活性 (瘤抑制基因低甲基化).
- 瘤DNMT1和p16再表达的有限观察下降可能与活检时间有关,因为增加的p16表达CTC更频繁.
- 这种治疗方案表明,在某些患有晚期固体瘤的患者中,可能有临床益处和分子活性,因此需要进一步调查.
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