由核受体RORγ调节的FGF1-FGFR2轴代表了在肝脏内胆管癌中有效的策略
Zhanfeng Gu1, Xiaojuan Wang2, Hong Wang3
1Department of Hepatobiliary surgery, The Third Affiliated Hospital, Southern Medical University, Guangdong, 510630, Guangzhou, China.
与视网膜相关的孤儿受体玛 (RORγ) 通过激活FGFR2信号来驱动肝内胆管癌 (iCCA) 的生长. 抑制RORγ对治疗iCCA和克服对向疗法的耐药性有希望.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 肝脏内胆管癌 (iCCA) 是一种具有很少治疗选择的侵袭性癌症.
- 对像米加替尼布这样的向疗法获得的耐药性是一个重大的临床挑战.
研究的目的:
- 确定iCCA的新型治疗点.
- 调查与视网膜相关的孤儿受体玛 (RORγ) 在iCCA进展中的作用.
- 探索RORγ抑制作为一种克服FGFR抑制剂耐药性的策略.
主要方法:
- 公共数据集的综合生物信息学分析.
- 在iCCA样本中进行免疫组织化学验证.
- 在体外和体外使用基因沉默和药物RORγ抑制剂 (GSK805/XY101) 的功能测定 (GSK805/XY101).
- 对RORγ-FGFR2信号轴的分析,包括FGFR2和FGF1的表达和分泌.
主要成果:
- 在iCCA中,RORγ被显著上调.
- 抑制RORγ抑制了iCCA细胞增殖,诱导了细胞亡,并在体内减少了瘤生长.
- 通过直接激活FGFR2和诱导FGF1.1,RORγ促进了FGFR2的信号传递.
- 抑制RORγ降低了FGF1水平,外源性FGF1挽救了瘤的生长.
- RORγ对抗剂与佩米加替尼布协同作用,以克服佩米加替尼布耐药性.
结论:
- RORγ-FGF1-FGFR2轴是iCCA中的一个关键的瘤驱动因素.
- RORγ 抑制是iCCA的一个潜在的治疗策略.
- 向RORγ可能会增强对FGFR抑制剂的敏感性,并克服获得的耐药性.
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