尽管在小鼠mdx52中通过AAV9-U7介导的exon 51跳过部分大脑Dp427恢复,但行为救援无效

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 在mdx52小鼠模型中,杜申肌肉发育不良 (DMD) 涉及脑部并发症,包括焦虑和受损的恐惧学习.
• 在mdx52小鼠中,外因子52的缺失会影响大脑基蛋白的表达 (Dp427,Dp140),使其成为外因子跳转疗法的标.
• 之前的研究表明,反感性寡核酸 (ASO) 治疗恢复DP427和改善行为取得了有限的成功.

研究的目的:

• 为了评估一种使用腺相关病毒 (AAV) 的矢量基因疗法方法,以恢复 mdx52 鼠标大脑中的 Dp427 表达.
• 为了比较AAV介导的外因子跳转与先前的ASO治疗的疗效.
• 评估AAV介导的DP427恢复对mdx52小鼠焦虑和恐惧学习行为的影响.

主要方法:

• 利用一种腺相关病毒 (AAV) -U7小核RNA载体,提供针对Dmd基因第51个外显子的反意义序列.
• 在成年mdx52小鼠中通过脑内静脉注射 (ICV) 给出了载体,测试了AAV9和RH10血清型.
• 评估了exon 51跳转,DP427表达水平和行为结果 (焦虑,恐惧调节).

主要成果:

• 通过双边ICV注射输送的AAV9载体诱导了exon 51跳转和DP427恢复,但具有显著的个体变异性.
• 平均DP427表达恢复仅限于6%-12%,低于以往通过ASO治疗实现的水平.
• 以AAV为媒介的方法并没有改善mdx52小鼠的焦虑或恐惧相关行为.

结论:

• 在成年小鼠大脑中,用于异子跳转的向量化AAV-U7基因治疗效果不如合成ASO治疗.
• 这种向量化方法未能在研究的情感领域产生显著的行为改善.
• 需要进一步优化基因传递和治疗策略,以治疗DMD中与大脑相关的症状.