顺序优化方法 面向基于阿扎的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 病毒学 病毒学
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 严重急性呼吸道综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 仍然是一个全球健康威胁.
• SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro) 对于病毒复制至关重要,也是关键的抗病毒标.

研究的目的:

• 鉴定和描述一种基于阿扎佩的SARS-CoV-2 Mpro.的强效抑制剂.
• 评估已识别的抑制剂的抗病毒活性,安全性和稳定性.

主要方法:

• 序列识别小分子型模拟剂,具有不同的囊反应组.
• 优化P1-P4阿扎酸基架与已识别的弹头相结合.
• 生物化学分析以确定抑制常数 (k_inac/K_i).
• 抗病毒检测 (EC50),细胞毒性评估和血稳定性测试.
• 进行X射线晶体学,以阐明与Mpro.的分子相互作用.

主要成果:

• 一个强大的Mpro无活化剂 (化合物12),一种甲酸化物衍生物,被确定为k_inac/K_i 78,900 M^-1s^-1.1.
• 化合物12表现出显著的抗病毒活性 (EC50 = 0.47μM),没有观察到细胞毒性.
• X射线结晶学揭示了通过抑制剂和Mpro活性部位氨酸之间的乙烯链接形成的不可逆转的抑制.

结论:

• 一种新的,强效和稳定的基于阿扎的Mpro抑制剂成功开发出来.
• 该抑制剂表现出有希望的抗病毒疗效和有利的安全性.
• 结构性见解证实了不可逆转的抑制机制,支持进一步开发COVID-19治疗.