在基于NAM的系统安全工具箱中计算生物活性-暴露比率的输入的灵敏度分析
Hsing-Chieh Lin1, Maria Teresa Baltazar2, Sophie Cable2
1Department of Veterinary Physiology and Pharmacology, College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Texas A&M University, College Station, TX 77843, USA.
使用新方法方法 (NAM) 的下一代风险评估 (NGRA) 可以是强大的. 人体相关的体外数据和可访问的建模工具改善了在不进行动物试验的情况下的监管决策.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 风险评估 风险评估
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- 下一代风险评估 (NGRA) 使用新方法方法 (NAM) 来减少对监管决策的动物试验.
- 生物活性-暴露比率 (BER) 是NGRA的关键,它将NAM测定数据与人类暴露估计进行比较.
- 在NGRA中的方法选择,包括毒动力学建模和数据源,引入不确定性.
研究的目的:
- 评估NGRA工作流程对关键方法变量的敏感性.
- 评估35种不同化学品之前报告的NGRA工作流程的稳定性.
- 确定不同生理基动力学 (PBK) 建模方法和数据源对风险分类的影响.
主要方法:
- 对包括PBK建模软件 (GastroPlus, httk),参数化水平和POD源 (体外测试,ToxCast,iTTCs) 在内的变量进行了灵敏度分析.
- 使用PBK模型和各种POD的Cmax估计来计算BER,并对自由度进行调整.
- 根据NGRA不同的方法选择,比较了风险分类.
主要成果:
- 开源的httk模型在参数对齐时,产生了与商业GastroPlus可比的Cmax估计值.
- 来自与人类相关的基于细胞的POD和名义度的BERs显示与风险分类保持最佳一致.
- 在PBK建模中对自由度的调整和对人口变异性的考虑对风险预测准确度的影响有限.
结论:
- 人体相关的体外POD和名义剂量指标适合NGRA,支持监管决策.
- 像httk这样的可访问且参数化良好的PBK工具提高了NGRA的效率和可重复性.
- 该研究验证了基于NAM的方法在化学风险评估中减少对动物试验的依赖的潜力.
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