鉴于在仿制特里巴类产品中发现的与相关的杂质的免疫性风险评估
Aimee E Mattei1, Brian J Roberts1, Sandra Lelias1
1EpiVax Inc, Providence, RI, United States.
这项研究使用计算和实验室方法评估了teriparatide (TPT) 杂质的免疫性风险. 它确定了几个杂质比TPT更具有免疫性,同时也揭示了TPT本身的潜在耐受性序列.
科学领域:
- 药理学和毒理学 药理学和毒理学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 美国食品和药物管理局的指南 (FDA-2017-D-5767-0002) 建议使用计算 (in silico) 和实验室 (in vitro) 方法来评估通用的免疫性风险.
- 对合成仿制来说,与产品相关的杂质的表征至关重要,以避免不必要的免疫反应.
- 杂质的序列修改可以产生新的T细胞表位,可能增加免疫性.
研究的目的:
- 应用一个正交的免疫性风险评估方法来测量酸 (TPT) 和其杂质.
- 使用in silico和in vitro方法评估TPT和选定的杂质的免疫潜力.
- 评估与人类白细胞抗原 (HLA) 的结合亲和力以及杂质引起的T细胞反应.
主要方法:
- 使用了三个in silico工具 (EpiMatrix,ClustiMer,JanusMatrix) 来预测免疫性潜力.
- 进行了体外测试,以评估与HLA-DR分子的结合亲和力.
- 进行了人体外围血液单核细胞 (PBMC) T 细胞测定,以测量T 细胞增殖.
主要成果:
- 多个TPT杂质被确定具有比TPT更高的免疫性潜力.
- 在基分析中,在TPT中发现了潜在的耐受性序列.
- 在TPT中鉴定到的宽容性序列与体外免疫反应减少相关.
结论:
- 应用的直角方法有效评估了TPT杂质的相对免疫性风险.
- 该研究确定了与teriparatide相比具有更高免疫原性潜力的特定杂质.
- 这些发现表明,in silico和in vitro评估可以为通用的免疫性风险评估提供信息.
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