在宿主感染期间,通过CRISPRi对候选Mycobacterium abscessus药物标进行验证

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 菌根杆菌 (Mab) 引起严重的肺部感染,并且对多种药物具有抗药性.
• 由于体内药物的有效性较差,存在有限的有效治疗方法,这可能是由于宿主环境因素改变了药物标的脆弱性造成的.

研究的目的:

• 在体内使用CRISPR干扰 (CRi) 基因沉默验证和优先考虑Mab的候选药物标.
• 在不同小鼠模型中评估重要Mab基因 (ftsZ, leuS, folP, fusA) 的体内脆弱性.

主要方法:

• 在老鼠感染模型中使用了CRISPR干扰 (CRi) 基因沉默.
• 在体外证实了ftsZ_Mab,leuS_Mab,folP_Mab和fusa_Mab的基本性.
• 在CRi沉默后,通过监测免疫能力 (C57BL / 6N) 和免疫缺陷 (NSG) 的小鼠中的Mab负担来评估这些目标的体内脆弱性.

主要成果:

• 沉默所有四个基因减少了NSG小鼠的Mab负担.
• 在C57BL/6N小鼠中,Mab负荷的减少因目标而异,表明免疫压力影响.
• 抑制fusa_Mab在C57BL/6N小鼠中显示出增强的脆弱性,导致更大的Mab清除.

结论:

• 该研究验证了ftsZ_Mab,leuS_Mab,folP_Mab和fusa_Mab对于Mab生长至关重要,并且在感染期间易受CRi抑制的影响.
• 确定了依赖上下文的目标漏洞,这些漏洞可以指导细菌药物标的优先级.
• 这项研究加速了对Mab感染的有效治疗方法的开发.