晶胺蛋白的细胞内聚合受到Hsp70陪伴者的限制
Claire M Radtke1, Adam S Knier1,2, Sean A Martin1
1Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, 53201-1881 USA.
分子陪伴物,特别是Hsp70s,限制了酵母中的细胞内基胺 (TTR) 的聚合. 这表明,随着年龄的增长,蛋白质稳定性下降可能会通过促进细胞内TTR积累来加剧TTR氨基粉症 (ATTR).
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 蛋白质聚合疾病是什么?
背景情况:
- 细胞外粉样蛋白沉积物是特征的 transthyretin 粉样酶 (ATTR),但细胞内 TTR 聚合的理解较少.
- 新出现的证据表明,细胞外TTR聚合物被内化,引发细胞应激反应,如高Hsp70.
- ATTR研究主要侧重于细胞外粉样蛋白,使细胞内TTR聚合得到很少的探索.
研究的目的:
- 在体内研究细胞内分子陪伴剂在调节静氨酸 (TTR) 聚合中的作用.
- 了解Hsp70s,J域蛋白 (JDPs) 和Hsp110如何影响细胞内TTR聚合.
- 探索与年龄相关的蛋白质稳态下降和细胞内TTR聚合之间的潜在联系.
主要方法:
- 使用一种酵母模型,在细胞质中表达与eGFP (TTR-eGFP) 融合的TTR.
- 评估了伴侣基因淘汰 (JDP Sis1) 和删除 (Hsp110 Sse1) 对TTR-eGFP聚合的影响.
- 量化了删除主要酵母Hsp70s (Ssa1和Ssa2) 对TTR-eGFP聚合物大小和形成的影响.
主要成果:
- 酵母TTR-eGFP形成了可溶于洗剂的高分子量 (HMW) 聚合物,其生物化学性类似于人类患者的TTR.
- 敲除Sis1和删除Sse1显示TTR-eGFP聚合的轻微增加.
- Ssa1和Ssa2的损失显著增加了HMW TTR-eGFP聚合物的大小.
结论:
- Hsp70分子陪伴剂在限制细胞内高分子量TTR聚合物的形成方面发挥着至关重要的作用.
- 细胞内伴侣功能,特别是Hsp70水平,可能对预防或减轻TTR聚合至关重要.
- 与年龄相关的蛋白质稳定性下降,包括减少的Hsp70活性,可能会导致TTR的细胞内聚合,可能会加剧ATTR.
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