在ADPKD中准Ogt可以减轻代谢重编程和脏细胞生成,延长存活率

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 细胞生物学 细胞生物学
• 腎臟病學 (nephrology) 是一種醫學專業.

背景情况:

• 异常的细胞代谢是自体主导多囊性病 (ADPKD) 的关键驱动因素.
• 在ADPKD脏中,O-GlcNAcylation,一种由代谢调节的翻译后修饰,在ADPKD脏中升高.
• 了解ADPKD的代谢失调对于开发向疗法至关重要.

研究的目的:

• 调查O-GlcNAc转移酶 (OGT) 在ADPKD病变发生中的作用.
• 评估OGT抑制作为ADPKD的潜在治疗策略.
• 在ADPKD的背景下,阐明受OGT影响的代谢途径.

主要方法:

• 使用快速和缓慢进展的ADPKD小鼠模型.
• 在小鼠脏中进行了O-GlcNAc转移酶 (Ogt) 的遗传删除.
• 应用药理学OGT抑制患者衍生的上皮细胞.
• 通过酸化AMPK和线粒体呼吸链复杂水平分析了细胞能量的感知和产生.
• 进行了代谢分析,以评估途径失调.

主要成果:

• 在快速进展的ADPKD小鼠模型中,OGT删除显著降低了囊形成和延长了存活时间.
• 药理性OGT抑制降低了患者衍生细胞中的囊形成.
• 通过保持AMPK酸化和线粒体功能,Ogt删除保留了细胞能量感知和产生.
• 代谢分析显示,在Ogt删除后,糖解,六胺生物合成和氨酸通路的正常化.
• 在ADPKD脏中失调的通路包括增加的三酸循环进入和细胞外矩阵氨酸.

结论:

• O-GlcNAc转移酶 (OGT) 是ADPKD中的一个中心代谢调节剂.
• 针对OGT代表了ADPKD的一个有前途的治疗策略.
• OGT抑制对细胞内代谢过程和囊形成中的细胞外基因组件都有影响.