药物开发 药物开发
Marc Shenouda1,2, Janice Robertson1,2
1University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
在临床前模型中,一种新的小分子JRMS有效地降低了交易反应DNA结合蛋白43 (TDP-43) 聚合. 这一发现为神经退行性疾病,如肌缩侧面硬化 (ALS) 和前性痴呆 (FTD) 提供了治疗潜力.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 交换性反应DNA结合蛋白43 (TDP-43) 聚合是神经退行性疾病的标志,包括肌缩侧面硬化症 (ALS),阿尔茨海默病 (AD) 和前性痴呆症 (FTD).
- TDP-43细胞质聚合与神经元损失有关,使其预防成为关键的治疗目标.
- 伴侣蛋白可以减弱TDP-43聚合,这表明一种潜在的治疗策略.
研究的目的:
- 为了识别和验证一种新的小分子,JRMS,该小分子的目标是TDP-43聚合.
- 研究JRMS通过{IP-蛋白}伴侣活性调节TDP-43聚合的机制.
- 在各种模型中评估JRMS在减少TDP-43聚合方面的临床前疗效.
主要方法:
- 使用TDP-25的细胞表达来开发高通量查模型,TDP-43.3的高度聚合的片段.
- 在体内验证是在小鼠初级皮质神经元,器官类型切片和使用lentiviral和AAV9输送系统的小鼠模型中进行的.
- 通过量化TDP-25总量减少以应对不同剂量和治疗持续时间来评估JRMS治疗疗效.
主要成果:
- 在细胞模型中,JRMS显示TDP-25聚合的剂量依赖性降低约为75%.
- 观察到的TDP-25聚合物的减少取决于{IP-蛋白},JRMS增强了它的伴侣活性.
- 在体内研究表明,TDP-25聚合物在小鼠神经元 (∼50%),器官类型切片 (∼20%的减少) 和小鼠模型 (∼30%的减少) 中显著减少.
结论:
- 作为TDP-43蛋白质病变的临床前治疗候选者,JRMS得到了验证.
- 初步证据表明,JRMS在治疗病症方面也有潜在的疗效.
- 进一步开发正在进行中,以创建一个目标产品配置文件,用于JRMS的临床测试.
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