药物开发 药物开发
Samar Padder1, Jesus J Campagna1, Sujyoti Chandra1
1University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, CA, USA.
一种新的药物DL-218通过抵消阿波利波蛋白E4 (ApoE4) 的作用来增强神经保护性Sirtuin 1 (SirT1) 水平. 这种阿尔茨海默病 (AD) 治疗候选药物在临床前模型中改善了记忆力.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 阿尔茨海默病 (AD) 涉及粉样斑块和团.
- 脂蛋白E4 (ApoE4) 是零星AD的主要遗传风险因素.
- ApoE4抑制Sirtuin 1 (SirT1),这是一个关键的神经保护蛋白,加剧了AD的进展.
研究的目的:
- 发现和临床前评估DDL-218,一个小分子SirT1增强剂.
- 目标 ApoE4 扭转其对 SirT1 表达的抑制作用.
- 评估DDL-218在阿尔茨海默病的治疗潜力.
主要方法:
- 高通量查确定了SirT1增强剂候选者.
- 药用化学和优化化合物的in silico建模.
- 在ApoE4表达神经元细胞和AD小鼠模型中进行了体外和体内研究.
- 通过蛋白质组学,染色质免疫沉和qRT-PCR来研究机制.
主要成果:
- 通过对NFYB和PRMT5.5进行上调,DL-218增加了SirT1蛋白和mRNA.
- 药物治疗将ApoE4从SirT1促进剂中取代,从而增加了SirT1的表达.
- 在AD小鼠模型中,DL-218改善了记忆,并增强了大脑SirT1,NFYB和PRMT5mRNA.
- 蛋白质组学表明神经元功能蛋白质的上调,如PTprn2;DL-218证明了大脑透和安全性.
结论:
- DDL-218通过抵消ApoE4有效增强SirT1,显示对AD的治疗有希望.
- 该化合物在临床前AD模型中改善了认知和神经通路.
- 需要进一步的研究来确定DDL-218的目标,机制和在各种ApoE4相关的AD模型中的疗效.
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