药物开发 药物开发
Fernando Goni1, Ding Wang1, Jianina Suazo1
1NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA.
针对粉样β寡合体的两种IgM抗体,GW-23B7和WG-3D7,在阿尔茨海默病 (AD) 鼠标模型中显示出显著的认知救援. 这些AβComAbs在不引起炎症或微出血的情况下降低了Aβ病理,这表明人类安全临床试验的潜力.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 阿尔茨海默病 (AD) 病理学涉及具有特定β-片次要结构的粉样β (Aβ) 寡合体.
- 之前的研究表明,针对这些结构的IgM单克隆抗体 (GW-23B7) 在AD小鼠模型中拯救了认知,没有任何不良影响.
- 这项研究调查了两个这样的抗体,GW-23B7和WG-3D7,在脑粉样血管病变 (CAA) 模型中,具有不同的人类阿波利波蛋白E (apoE) 全型.
研究的目的:
- 评估两种针对Aβ寡合体的IgM抗体 (GW-23B7和WG-3D7) 的治疗疗效和安全性.
- 在表达人类apoE异型 (E2,E3,E4) 的脑粉样血管病变 (CAA) 的转基因小鼠模型中评估抗体性能.
- 为了确定这些抗体是否可以减少Aβ病理,并改善认知功能,而不会引起炎症或微型出血等不良影响.
主要方法:
- 临床前试验涉及11个月大的TgSwDI小鼠 (具有apoE2,E3或E4),每周接受两个月的GW-23B7或WG-3D7 (100微克/动物) 治疗.
- 进行了行为和认知测试 (例如,巴恩斯迷宫) 和运动运动评估.
- 脑组织分析包括免疫组织化学 (Iba1,GFAP,CD-45) 和生化分析 (ELISA) 来量化Aβ病理和质激活.
主要成果:
- 无论GW-23B7和WG-3D7都穿透了血脑屏障 (BBB) 并与大脑血管系统相互作用,而不会引起微出血 (普鲁士蓝色染色).
- 与对照组相比,接受治疗的小鼠表现出显著的认知改善,与减少可溶性聚合Aβ和降低血管/副细胞Aβ沉积相关.
- 免疫组织化学检测显示,在治疗组中,激活的质细胞 (Iba1,GFAP,CD-45) 减少;两种抗体之间观察到微小的差异.
结论:
- 通过Aβ序列独立的机制,局部给药的向Aβ寡合体的IgM抗体 (GW-23B7,WG-3D7) 有效地减少可溶性和沉积的Aβ病理.
- 这些抗体避免由抗体依赖细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 诱导的微出血或炎症,无论人类的apoE全型.
- 临床前数据支持将这些IgM抗体安全转化为人类AD临床试验,其ARIA或自身免疫并发症风险较低.
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