药物开发 药物开发
Samar Padder1, Whitaker Cohn1, Jesus J Campagna1
1University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, CA, USA.
研究人员在阿尔茨海默氏症 (AD) 模型中发现了新型的小分子,可以提高神经保护性分泌集群蛋白 (sCLU) 的水平. 化合物DL-357减少了tau病理和改善了记忆力,为AD提供了一个有前途的新治疗策略.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 集群蛋白 (CLU) 是阿尔茨海默病 (AD) 的关键遗传风险因素.
- 分泌的异构体 (sCLU) 是神经保护性,而核形式 (nCLU) 是神经毒性.
- 降低的sCLU水平会加剧AD病理和认知能力下降.
研究的目的:
- 确定增强sCLU水平的小分子,用于一种新的AD治疗方法.
- 评估化合物在体外和体内AD模型中的疗效.
- 研究sCLU增强化合物的治疗潜力,以减轻AD病理.
主要方法:
- 高通量选确定了sCLU增强化合物.
- 药用化学优化了候选人的功效和大脑透性.
- 在AD小鼠模型 (ApoE4TR-5XFAD和3xTg-AD) 中评估了领先候选DDL-357的临床前疗效.
- 通过蛋白质组学和神经元外生长试验,探索了分子机制.
主要成果:
- 抑制BET蛋白,但不是HDACs,强烈增加sCLU.
- 在AD小鼠中,BET抑制剂DDL-357证明了大脑透和增加sCLU.
- 在3xTg-AD小鼠中,DLL-357降低了酸化和改善了记忆力.
- 蛋白质组学揭示了DLL-357对参与线粒体健康和突触可塑性的蛋白质进行上调.
结论:
- 一个新的sCLU增强化合物的类提供了一个有前途的AD治疗策略.
- DDL-357显示了解决AD驱动因素和支持神经保护的潜力.
- 进一步开发DDL-357是有必要的,有可能进行更大的临床前研究.
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