药物开发 药物开发
Maxine R Nelson1, Marina Kovaliov1, Priyanka Singh1
1Switch Therapeutics, South San Francisco, CA, USA.
一种新的条件激活siRNA (CASi) 在阿尔茨海默病 (AD) 模型中有效降低大脑Apolipoprotein E (APOE) mRNA. 这种有针对性的方法节省了外围APOE和胆固醇,为APOE*ε4载体提供了有前途的治疗方法.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 阿波脂蛋白E (APOE) * ε4等位基因是晚发性阿尔茨海默病 (AD) 的主要遗传风险因素.
- 临床前研究表明,降低APOE4mRNA水平可以减轻AD病理.
- 开发针对APOE*ε4携带轻度认知障碍 (MCI) 或AD携带者的向疗法至关重要,需要在保持全身功能的同时进行脑特异性APOE减少.
研究的目的:
- 开发和评估一种新的,强效的,有条件激活的siRNA (CASi),旨在专门针对和减少大脑中的APOE mRNA.
- 在临床前模型中评估CASi的安全性和有效性,重点关注大脑APOE的减少,而不影响外围APOE水平或胆固醇代谢.
主要方法:
- 一个针对APOE的CASi分子库被设计并测试在诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生天体细胞中.
- 活体内疗效在人类APOE4转基因 (hE4) 小鼠中评估了剂量范围,评估了APOE mRNA和蛋白质水平在大脑区域和肝脏.
- 领先的CASi候选者进一步通过内给药在非人类灵长类动物 (NHPs) 中进行了测试,在脑脊液 (CSF),大脑组织和血中测量了APOE水平.
主要成果:
- CASi分子在iPSC星球细胞中表现出高强度 (<20pM),并在10nmol剂量时在EHE4小鼠的海马中实现60-85%的APOE mRNA减少.
- CASi在小鼠中耐受良好,没有观察到肝脏中的APOE敲击,并且没有改变周围胆固醇水平.
- NHP研究表明,中枢神经液中持续50-75%的APOE蛋白被击倒,并显著减少了内腔皮层和海马体,而不会影响肝脏或血APOE.
结论:
- 确定了一种强大的CASi向大脑APOE,证明了显著的疗效和良好的安全性,对肝脏APOE或外围胆固醇没有不良影响.
- 这种CASi代表了MCI/AD的APOE*ε4载体的有希望的治疗候选者,特别是那些不能容忍当前免疫疗法的人.
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