药物开发 药物开发
Pourya Naderi Yeganeh1,2, Sang Su Kwak2,3, Mehdi Jorfi2,3
1Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA.
一个新的生物信息平台,综合途径活动分析 (IPAA),准确地预测了与人类相关的阿尔茨海默病 (AD) 机制. 在模型中准p38 MAPK-MK2通路减少了AD病理,提供了一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 生物信息学是一种生物信息学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 在临床前模型中成功的阿尔茨海默病 (AD) 治疗方法在人体试验中经常失败.
- 需要一个系统的方法来验证临床前目标机制的人类治疗相关性.
- 弥合临床前和临床间的差距对于有效的AD药物开发至关重要.
研究的目的:
- 开发和验证一个生物信息平台 (IPAA) 来评估临床前模型对人类AD的相关性.
- 为了在人类大脑和临床前模型之间识别保存的AD路径失调.
- 评估在AD模型中准已识别的途径的治疗潜力.
主要方法:
- 开发了综合性路径活动分析 (IPAA) 来从omics数据中映射路径活动.
- 评估了AD大脑转录组和人类AD细胞模型之间的机制相似性.
- 在3D模型中执行了蛋白组学和药理学测试的关键路径.
主要成果:
- IPAA证明了AD大脑区域之间途径失调的高相关性 (r=0.84).
- 在AD大脑和3D模型之间确定了83条共享的失调路径,包括p38 MAPK,YAP1/TAZ,E-cadherin,CDC20和APC/C.
- 用Losmapimod针对p38 MAPK显著降低了3D模型和人类微质中的AD病理标志物,突出显示了p38 MAPK-MK2轴的作用.
结论:
- IPAA促进了针对AD病理学的目标途径的快速临床前评估.
- p38 MAPK-MK2轴是人类AD病理学的关键驱动因素.
- 这种方法增强了对针对AD潜在临床影响的途径的信心.
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