综合性sWGS:在卵巢癌中检测HRD的新范式

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 基因组学就是基因组学.
• 分子诊断学 分子诊断

背景情况:

• 同源重组缺陷 (HRD) 是预测卵巢癌中PARP抑制剂敏感性的关键生物标志物.
• 准确和可访问的HRD测试对于个性化癌症治疗和改善患者治疗结果至关重要.
• 目前的HRD测试方法需要验证以更广泛的临床应用.

研究的目的:

• 评估一种联合的浅层全基因组测序 (sWGS) 和向基因小组方法,用于评估基因组不稳定性 (GI) 和检测卵巢癌中的HRD.
• 根据参考标准验证这一新型HRD测试策略的性能.
• 分析罗马尼亚卵巢癌患者队列中HRD和相关遗传变化的患病率,并将研究结果与临床反应相关联.

主要方法:

• 对GI评估的浅层全基因组测序 (sWGS) 方法与52个基因的向小组相结合.
• 使用参考材料和24个已知HRD状态的卵巢癌档案样本验证了测试的性能,与Myriad myChoice® HRD测试进行了比较.
• 分析了124名新诊断的卵巢癌患者的前性队列.

主要成果:

• 来自sWGS的GI状态显示与参考HRD测试具有很高的一致性 (95.8%一致, κ=0.913).
• 在24.19%的患者中发现了致病性BRCA1/2变异;另外22.76%的患者是BRCA1/2阴性但GI阳性,导致HRD总体患病率为47.15%.
• 阳性HRD患者表现出高敏感性 (90.0%),初步PARP抑制剂反应率令人鼓舞 (ORR 66.7%,DCR 83.3%).
• 最常见的是TP53的改变 (62.90%),其次是BRCA1 (19.35%) 和BRCA2 (4.83%). 在9.57%的BRCA野生型病例中发现了其他HR通路基因变异.
• 两例BRCA2变异和微卫星不稳定的病例表明了联合PARP抑制剂和抗PD-1/PD-L1治疗的潜力.

结论:

• 将基于sWGS的GI评估与BRCA测试相结合,为改善卵巢癌中HRD检测提供了一个强大的方法.
• 这项研究强调了罗马尼亚卵巢癌患者HR途径改变的遗传异质性.
• 初步的临床数据支持HRD状态和治疗反应之间的关联,需要在更大的队列中进一步调查.