利用共识对人类线粒体综合体I和III的对接方法.
Karin Grillberger1, Viktoria Magel2, Marcel Leist2
1Department of Pharmaceutical Sciences, University of Vienna, Josef-Holaubek-Platz 2, Vienna 1090, Austria.
基于结构的分子对接通过排名化合物危险来有效预测毒性. 这种方法,特别是共识评分,解决了传统QSAR错过的活动悬崖等挑战,有助于优先考虑更安全的化学化合物.
科学领域:
- 计算化学的计算化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 像分子对接这样的基于结构的方法在毒性预测中未得到充分利用.
- 传统的定量结构 - 活动关系 (QSAR) 方法面临着挑战,例如由立体异构引起的活动悬崖.
研究的目的:
- 评估分子对接评分功能和相互作用指纹,以预测针对人类线粒体复合体I和III (CI,CIII) 的化合物的毒性.
- 评估这些基于结构的方法在识别活动悬崖和优先考虑安全的化合物的实用性.
主要方法:
- 诱导适合对接协议以建模结合点灵活性.
- 应用各种对接评分功能和蛋白质 - 配体相互作用指纹.
- 尽量减少用于重刻的绑定能量.
- 与实验数据和体外试验相关的等级相关性分析.
主要成果:
- 个人和共识对接得分都显示了可接受的等级相关性与CIII的实验数据.
- 共识相互作用指纹在CIII.III区分抑制剂亚型.
- 在体外试验证实了在CI上对E-/Z-Fenpyroximate的异构依赖性活性悬崖.
结论:
- 共识对接和评分作为有价值的选工具,以根据预测的结合亲和关系来优先考虑化合物.
- 这些基于结构的方法增强了毒性预测,特别是对于复杂的情况,如立体异构驱动的活动悬崖.
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