开发了C标记的Pyrrolo-Pyridine/Pyrimidine LRRK2选择性PET放射性体

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 放射化学 放射化学是指辐射化学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 氨酸丰富的重复激酶2 (LRRK2) 是一个关键酶,与帕金森病 (PD) 病原发生有关.
• 开发LRRK2正子发射断层扫描 (PET) 放射性连接体对于PD生物标志物开发和评估治疗疗效至关重要.
• 这项研究的重点是合成和评估标记为pyrrolopyridine和pyrrolo-pyrimidine衍生物的新型-18和碳-11.

研究的目的:

• 为LRRK2.2合成新型[18F]标记和[11C]标记的放射性连接体.
• 在体外和体内评估这些放射性对象的结合特异性和大脑吸收.
• 评估这些新型化合物的潜力,作为帕金森病中LRRK2的PET成像生物标志物.

主要方法:

• 用-18标记的皮尔罗皮里丁 ([18F]1) 和皮尔罗皮里米丁 ([18F]2),以及用碳-11标记的皮尔罗皮里米丁 ([11C]3) 的放射合成.
• 采用非人类灵长类动物 (NHP) 和人类大脑切片的体外自发放射 (ARG).
• 在Cynomolgus的体内正子发射断层扫描 (PET) 成像,包括阻断已知LRRK2抑制剂的研究.

主要成果:

• 这三种化合物 ([18F]1,[18F]2,[11C]3) 的放射性标记都取得了成功.
• ARG研究在NHP和人类大脑样本中显示了[18F]1和[18F]2的结合;[18F]2表现出一些由PFE-360阻止的特定区域的结合.
• 子的PET成像显示了相关的大脑吸收,但在体内所有带的特定结合性很低,没有观察到PFE-360或GEN-7915.1与PFE-360或GEN-7915的[18F]1阻断.

结论:

• 开发的放射性连接体 ([18F]1,[18F]2,[11C]3) 在非人类灵长类动物大脑中表现出有限的体内特定结合.
• 这些新型放射性对象不适合使用PET进行体内LRRK2成像.
• 开发用于LRRK2成像的有效PET放射性对象仍然存在重大挑战,需要进一步的研究和开发.