工程原生类GPCR抗原使得对卵巢癌的LPA2阻断抗体的发现成为可能
Jin Kim1,2, Dong Wook Shin3, Jiyoung Lee1,2
1Department of Biopharmaceutical Chemistry, Kookmin University, Seoul 02707, Republic of Korea.
ACS synthetic biology
|December 31, 2025
概括
研究人员开发了一种新的方法来制造与原生类似的G蛋白结合受体 (GPCR) 抗原,从而发现一种有效的针对LPA2的抗体,可以抑制卵巢癌细胞生长和瘤进展.
科学领域:
- 生物化学和结构生物学.
- 免疫学和抗体工程学
- 瘤学和癌症治疗学
背景情况:
- G蛋白结合受体 (GPCR) 是关键的治疗点,但由于抗原制备的困难,开发抗体具有挑战性.
- 现有的方法往往无法保持GPCRs的本源构造,从而限制了治疗应用的抗体发现.
研究的目的:
- 为抗体选择设计一种与本地类似的,全长的人类溶解酸受体2 (LPA2) 抗原.
- 发现和描述具有治疗潜力的针对LPA2的功能对抗抗体.
- 验证一种工程第一策略,用于生成GPCR抗原和发现治疗性抗体.
主要方法:
- 设计了一个稳定的,全长的人类LPA2抗原,使用N-终端P9*与两性聚-γ-谷氨酸 (APG) 融合.
- 选了大型合成人类单链可变片段 (scFv) 库以隔离对抗抗体.
- 在异种移植模型中评估了抗体选择性, *in vitro* 抑制卵巢癌细胞生长, *in vivo* 抑制瘤.
- 利用计算对接来阐明抗体-配体-受体相互作用机制.
主要成果:
- 成功生成了适合抗体选择的本地类型LPA2抗原.
- 隔离了一种针对LPA2的高度选择性的对抗性抗体 (IgG EC50: 4.5 nM),该抗体通过LPA1对LPA2进行结合.
- 通过抑制关键信号通路 (p38,Akt,STAT3,ERK,JNK),证明了SKOV-3卵巢癌细胞生长的*体外*抑制.
- *体内*研究显示,小鼠的瘤生长显著抑制,对体重没有不良影响.
- 计算对接证实了抗体通过掩盖LPA2联体结合口袋来阻止LPA介导的信号传输.
结论:
- 改造的LPA2抗原有助于发现功能性,治疗性抗体.
- 发现的抗LPA2抗体显示出对卵巢癌治疗的巨大潜力.
- 工程第一策略是一种通用的方法,用于开发抗体来对抗具有挑战性的膜蛋白标,如GPCRs.
