整个转化谱的阿尔多氨酸合成酶抑制剂:机制基础和新兴的临床应用
Matteo Merlo1, Francesca Zoccatelli1, Gabriele Costa1
1Department of Medicine, Unit of Internal Medicine B, University of Verona School of Medicine, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Policlinico "G.B. Rossi", Verona, Italy.
阿尔多合成酶抑制剂 (ASIs) 提供了一种新的方法来治疗心血管和脏疾病,通过直接抑制过量阿尔多的产生. 早期的试验表明,这些药物有效降低血压,减少损伤标志物.
科学领域:
- 内分泌学和药理学 在内分泌学和药理学
- 心血管和脏医学 心血管和脏医学
背景情况:
- 过多的阿尔多素会导致心血管,和代谢损伤,包括高血压和慢性病 (CKD).
- 目前的治疗方法,如RAAS抑制剂,不能完全抑制阿尔多的生物合成,留下残留活性,导致持续的组织损伤.
- 对阿尔多激素合成的直接抑制在长期有效性,选择性和广泛的临床应用方面仍然不完全理解.
研究的目的:
- 综合阿尔多合成酶抑制剂 (ASIs) 的临床前和临床证据.
- 检查ASIs的药理特异性,荷尔蒙效应和治疗潜力,用于原发性阿尔多斯特隆症 (PA),耐药高血压和CKD.
- 评估ASI在解决常规RAAS阻塞之外的残留阿尔多激素活性方面的作用.
主要方法:
- 关于ASIs的临床前和临床研究的全面审查.
- 专注于下一代ASIs (baxdrostat,lorundrostat,dexfadrostat酸盐,vicadrostat) 以及它们对CYP11B2而不是CYP11B1.1的选择性.
- 分析早期阶段试验的数据,评估荷尔蒙影响,血压,白蛋白尿和安全性.
主要成果:
- 下一代ASIs对阿尔多氨酸合成酶 (CYP11B2) 具有很高的选择性 (>100倍),同时保持皮质醇生产 (CYP11B1).
- 这些药物始终降低阿尔多素水平,降低血压,减少白色素尿,并使PA患者的正常化.
- 早期的试验表明,它具有良好的安全性,且对下丘脑-垂体-上腺轴的干扰最小.
结论:
- ASI代表了一种机械向的策略,以解决阿尔多激素过量,提供超出当前RAAS抑制剂的潜在好处.
- 这些药物通过直接抑制阿尔多激素合成,在管理PA,抗性高血压和CKD方面表现有前途.
- 目前正在进行的III期试验至关重要,以确认ASIs是否能提供持久的心血管和脏保护,从而有可能改变治疗模式.
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