使用AlphaFold 3进行转录因子结合的非编码变异评估的结构导向方法
Lukas Gerasimavicius1, Simon C Biddie1,2, Joseph A Marsh1
1MRC Human Genetics Unit, Institute of Genetics and Cancer, University of Edinburgh, Edinburgh, EH4 2XU, United Kingdom.
使用AlphaFold 3和FoldX的结构建模为影响转录因子结合的非编码变体提供了洞察力. 这种方法,评估接口预测模板建模 (ipTM) 得分,补充了基于序列的方法,用于疾病变体分析.
科学领域:
- 基因组学就是基因组学.
- 结构生物学 结构生物学
- 生物信息学是一种生物信息学.
背景情况:
- 非编码单核酸变体 (SNVs) 可以通过影响转录因子 (TF) 结合来改变基因表达,从而导致疾病.
- 目前针对TF结合的基于序列的预测方法存在局限性,包括依赖训练数据和TF特定偏差.
研究的目的:
- 开发和评估一种以结构为导向的方法,用于预测非编码SNV对TF结合的影响.
- 评估AlphaFold 3 (AF3) 和FoldX在建模TF-DNA复合体和评估变异效应中的实用性.
主要方法:
- 利用AlphaFold 3 (AF3) 来建模转录因子-DNA复合体.
- 使用FoldX进行基于物理的评估,以评估变异对TF结合亲缘关系的影响.
- 对六个转录因子的实验SNP-SELEX数据进行基准预测.
主要成果:
- 基于FoldX的策略与实验性等位基偏好有很好的一致性.
- AlphaFold 3的界面预测模板建模 (ipTM) 得分与实验数据密切结合,通常表现优于基于能源的指标.
- 对DipTM和FoldX能量的综合分析提高了与疾病相关的变异的可靠性.
结论:
- 结构建模提供了对非编码变体如何影响TF结合的可解释的见解.
- 拟议的结构导向方法为监管变体提供了一个补充的评估方法.
- 突出了AF3在分析影响TF结合的非编码变体方面的潜力和局限性.
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