以人工智能驱动的BRAF抑制剂的新型设计,具有增强的结合亲和力和优化的药物相似性
Zuokun Lu1,2, Aili Zhang1
1Food and Pharmacy College, Xuchang University, Xuchang, Henan, China.
人工智能 (AI) 产生了新的BRAF V600E抑制剂,改善了药物相似性和功效,为开发更安全的癌症疗法提供了可扩展的方法. 这种人工智能驱动的方法加速了针对癌症治疗的药物发现.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 计算化学计算化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 传统的药物发现方法,如高通量查 (HTS),对于复杂的标,如癌症中的BRAF V600E突变,是低效和昂贵的.
- 现有的BRAF抑制剂面临挑战,包括获得的耐药性和非标毒性.
- 人工智能 (AI) 为高效的新型抑制剂设计提供了一个变革性的解决方案.
研究的目的:
- 采用先进的AI框架 (REINVENT 4) 针对BRAF V600E抑制剂的有针对性的生成和性能优化.
- 整合机器学习 (ML),强化学习 (RL) 和转移学习 (TL) 以提高药物相似性和突变特定设计.
- 用分子对接和动力学模拟来评估新型生成抑制剂的结合亲和力和稳定性.
主要方法:
- 使用了REINVENT 4,一个具有循环神经网络和变压器架构的ML框架.
- 综合强化学习 (RL) 用于药物相似性优化和转移学习 (TL) 用于突变特定设计.
- 使用分子对接和分子动力学模拟来评估结合亲和力和复杂稳定性.
主要成果:
- 产生了41,721个新的BRAF V600E抑制剂候选者,具有显著改善的药物相似性 (QED得分为0.61比0.40) 和预测的抑制活性.
- 在保持抑制功效的同时,实现了平均分子量减少32%,其中99.7%满足了Lipinski的五项规则.
- 分子对接揭示了强大的结合亲和力 (平均8.03 kcal/mol),分子动力学证实了复杂的稳定性,具有与现有的FDA批准的BRAF抑制剂不同的新型结构.
结论:
- 展示了一个可重复的,集成的AI驱动的工作流程,用于目标抑制剂生成.
- 人工智能生成的抑制剂表现出有利的类似药物的特性和抑制活性,为更安全的癌症治疗提供了可扩展的解决方案.
- 实验验证对于确认计算预测和生物疗效至关重要.
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