通过工程化造血细胞干细胞衍生的微质细胞恢复原蛋白素,纠正了花素淘汰小鼠的表型

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 遗传学 是一个
• 细胞疗法细胞疗法

背景情况:

• 与progranulin (PGRN) 相关的神经退行性疾病,包括前性痴呆症 (FTD) 和神经状脂症11 (CLN11),是由于*GRN*基因的突变导致的,导致PGRN缺乏.
• 这些PGRN缺陷障碍目前缺乏有效的治疗方法,代表着大量未满足的医疗需求.
• 自主造血干细胞/原始细胞 (HSC) 基因疗法 (GT) 通过基因修改HSC来恢复PGRN生产提供了潜在的治疗途径.

研究的目的:

• 为了评估与PGRN相关的神经退行性疾病的自主HSC基因治疗方法的有效性和可行性.
• 为了比较不同促进剂 (*HLA-DRA*与PGK) 的作用和用于HSC基因治疗的施用途径 (静脉 vs 脑内静脉).
• 评估恢复中枢神经系统 (CNS) 中微状细胞 (MLC) 中PGRN表达的治疗潜力.

主要方法:

• 开发了一种编码人类*GRN*互补DNA的lentiviral载体,用于转导HSCs.
• 将转移的转基因HSC移植到表现FTD和CLN11表型的*Grn*^-/-小鼠模型中.
• 对HSC转导的两个促进剂 (*HLA-DRA*和PGK) 进行了比较,并评估了静脉内和脑内脑室内输送途径.

主要成果:

• 在所有测试条件下,通过基因纠正的HSC衍生的MLC观察到PGRN生产的部分恢复.
• 在*Grn*^-/-小鼠中,证明了脂质积累的纠正,降低了化,并改善了社会认知.
• 无论使用的促进剂或给药途径如何,都能达到治疗效果,即使仅使用中枢神经系统植入,也取得了显著的成功.

结论:

• 自主HSC基因疗法是PGRN相关的神经退行性疾病的可行方法.
• 持久的,适度恢复PGRN表达,特别是在中枢神经系统的微状细胞中,足以改善疾病病理.
• 这项研究为推进HSC基因疗法作为FTD和CLN11的治疗提供了强有力的临床前基础.