在经合组织GL497定义的皮肤敏感性预测方法中开发和评估一种新的共识in silico模型

科学领域:

• 毒理学 毒理学 毒理学
• 计算化学的计算化学
• 皮肤病学 皮肤病学

背景情况:

• 皮肤敏感化是一个关键的安全终点.
• 不良结果途径 (AOPs) 涉及多个关键事件 (KEs).
• 经合组织GL497概述了一种使用非动物方法的综合测试战略定义方法 (ITS-DA).

研究的目的:

• 开发一种用于预测皮肤敏感化的新共识in silico模型.
• 创建一个基于规则和统计的KE1替代模型 (RSRKE1).
• 在ITS-DA框架内评估这些模型的性能.

主要方法:

• 开发了一个基于规则的系统,代谢模拟和在LLNA和GPMT数据上训练的统计模型集成的in silico模型共识.
• 创建了RSRKE1以估计蛋白质结合潜力,在化学化学中取代KE1试验.
• 结合RSRKE1,h-CLAT (KE3),以及综合评估的共识模型.

主要成果:

• 作为ITS-DA的in silico组件,共识模型实现了LLNA数据的77%平衡精度和人类数据的70%精度.
• 使用RSRKE1和h-CLAT的综合方法显示LLNA和人类数据的灵敏度为~80%,功效分类准确度为~70%.
• 性能与已建立的ITS-DA工作流程相提并论.

结论:

• 新的共识模型和RSRKE1有效预测皮肤敏感性.
• 这些模型可以取代某些体外测试,减少动物试验.
• 这种方法支持监管机构接受用于皮肤敏感性评估的非动物试验策略.