EZH2 PROTACs通过向PRC2的甲基化独立功能,在前列腺癌中优于催化抑制剂

科学领域:

• 表观遗传学和癌症生物学
• 分子治疗学分子治疗学
• 前列腺癌研究 研究前列腺癌

背景情况:

• 增强Zeste同源2 (EZH2) 是通过表观遗传沉默的前列腺癌 (PCa) 进展的关键驱动力.
• 现有的EZH2催化抑制剂 (EZH2i) 在PCa治疗中表现出有限的疗效.
• 在复杂性依赖和独立功能中,EZH2的作用需要进一步研究治疗向.

研究的目的:

• 设计和开发基于VHL的新型蛋白质溶解向嵌合体 (PROTAC) 的EZH2.2降解剂.
• 在PCa模型中评估EZH2 PROTACs在降解EZH2及其相关蛋白质方面的有效性.
• 阐明EZH2 PROTACs抗增殖作用的基础机制,并将其与现有的EZH2抑制剂进行比较.

主要方法:

• 基于VHL的PROTACs的设计和合成,使用EPZ-6438作为EZH2连接体.
• 在各种PCa细胞系中对EZH2和多抑制复合体2 (PRC2) 子单元降解的评估.
• 对雄激素受体 (AR) 和协同激活剂 (例如,p300) 水平的分析,以及对抗增殖活性,p21表达和细胞衰老的评估.

主要成果:

• 一种化合物PROTAC-6272在PCa细胞中有效降解了EZH2和其他PRC2亚单元.
• EZH2 PROTACs未能降低雄激素受体 (AR) 并没有降解像p300这样的EZH2联合激活剂,表明无法在PRC2复合体之外激活EZH2.
• 与EPZ-6438相比,PROTAC-6272在一些PCa模型中表现出优异的抗增殖活性,通过甲基化独立的PRC2功能诱导p21表达和细胞衰老.

结论:

• 基于EZH2i的PROTACs虽然不针对EZH2的所有PRC2独立功能,但比传统的EZH2抑制剂具有治疗优势.
• 在PRC2复合体内,PROTAC-6272有效降解EZH2,并破坏甲基化独立的功能,从而产生抗癌作用.
• 这些发现表明,通过PROTACs向EZH2的甲基化独立功能,对于特定的前列腺癌环境具有治疗潜力.