乙-固醇通过向RAC1/mTOR/TFEB轴,从而激活脂质酶体-溶酶体通路来改善与代谢功能障碍相关的脂肪肝炎

科学领域:

• 肝病学和代谢性疾病.
• 细胞生物学和信号通路
• 自然产品药理学 自然产品药理学

背景情况:

• 代谢功能障碍相关的脂肪肝炎 (MASH) 是一种严重的肝脏疾病,由炎症和脂质积累驱动.
• 功能障碍性脂质,即通过溶酶体降解脂质滴的过程,是MASH进展的关键因素.
• 准脂质酶体-溶酶体通路为MASH提供了一个有前途的治疗途径.

研究的目的:

• 研究β-Sitosterol (β-SIT) 在治疗MASH中的治疗潜力.
• 阐明β-SIT在MASH中对脂质酶体-溶解体通路的作用的潜在分子机制.
• 探索β-SIT对RAC1-mTOR-TFEB信号轴的影响.

主要方法:

• 已建立的MASH小鼠模型使用胆缺乏,L-氨基酸定义的高脂肪饮食 (CDAHFD) 或高脂肪饮食 (HFD).
• 在体外模型中使用FFA刺激的AML-12细胞来模拟脂质过载.
• 采用的技术包括传输电子显微镜,多SIM成像,生物信息学,分子动力学,CETSA,共免疫沉和生物化学分析.

主要成果:

• 在体内和体内,β-SIT治疗剂量依赖地通过增强脂质和溶酶体功能来缓解MASH症状.
• 在FFA治疗的细胞中,β-SIT激活了自流,促进了溶酶体生物发生,并改善了溶酶体-脂质滴滴相互作用.
• 通过直接准RAC1,β-SIT抑制了mTOR通路的激活,促进了TFEB核转位和恢复脂质.

结论:

• β-SIT通过增强脂质酶体-溶酶体通路,证明了MASH的显著治疗潜力.
• 这种新的机制涉及β-SIT准RAC1-mTOR-TFEB轴以修复脂-溶酶体缺陷.
• β-SIT成为MASH治疗的有希望的天然化合物候选者.