在LGMN mRNA上依赖METTL3的N6-甲基氨酸修饰促进了巨细胞铁和动脉样硬化

科学领域:

• 生物化学和分子生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 心血管研究研究心血管研究

背景情况:

• N6-甲基氨酸 (m6A) 修饰在生物过程中至关重要,但其在巨细胞和动脉样硬化 (AS) 铁亡中的作用尚不清楚.
• 在AS动脉中发现升高的m6A修饰和甲基转移酶样3 (METTL3),在小鼠和人类AS中增加METTL3阳性巨细胞.
• 巨细胞功能和铁亡与AS病变发生有关.

研究的目的:

• 调查m6A修饰和METTL3在动脉样硬化期间巨驱动铁亡中的作用.
• 为了确定AS病原体中METTL3的下游目标.
• 阐明AS中METTL3,铁和豆类蛋白 (LGMN) 之间的联系机制.

主要方法:

• 在AS的小鼠模型中,系统性和巨细胞特定的METTL3敲击.
• 在METTL3敲除后,骨髓衍生的巨细胞 (BMDM) 的RNA测序.
• 在BMDM和AS小鼠模型中,对氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 和METTL3/LGMN操纵的反应中,对豆类蛋白 (LGMN) 表达的分析.
• 调查YTHDF1与m6A修饰的LGMNmRNA结合的情况.

主要成果:

• 抑制或淘汰METTL3可以减少AS斑块的形成和巨细胞的透.
• 在BMDM中METTL3敲除丰富了与铁相关的基因.
• 在AS动脉和ox-LDL治疗的BMDM中,LGMN表达被上调;在体外和体内,LGMN knockdown减弱了ox-LDL诱导的铁,脂质沉积和炎症.
• 抑制METTL3抑制了LGMN上调,而LGMN过度表达挽救了METTL3的淘汰效应.
• YTHDF1调解了m6A修饰的LGMN mRNA的翻译.

结论:

• LGMN作为一种新型调解剂,将METTL3依赖的m6A修饰与动脉样硬化中的巨细胞铁死联系起来.
• 在巨细胞中准METTL3-LGMN轴可能为AS提供治疗策略.
• 在AS的背景下,m6A修饰在调节巨细胞功能和铁化方面发挥着重要作用.