通过分子对接分析与补丁电生理学相比,对癌症患者的TRPC6误解变异的功能评估
Ying Wu1,2, Xiaojing Sun1, Joseph S Reddy3
1The Departments of Cardiovascular Medicine, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA.
bioRxiv : the preprint server for biology
|January 9, 2026
概括
短暂受体潜力6 (TRPC6) 通道中的功能获取突变与多克索鲁比诱导的心肌病相关. 计算和电生理学方法快速预测TRPC6变体的功能,帮助癌症患者的治疗决策.
科学领域:
- 心脏病学 心脏病学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 短暂受体潜力6 (TRPC6) 通道中的功能获取突变是多克索鲁比 (DOX) 诱导心肌病的危险因素.
- 对接受 antracycline 治疗的癌症患者来说,对 TRPC6 missense 变异的功能性评估至关重要.
- 传统的变体分析电生理学方法是劳动密集型和耗时的.
研究的目的:
- 使用分子对接和补丁记录,将TRPC6误解变异的功能反应与TRPC6激动剂OAG进行比较.
- 评估计算分析在预测TRPC6变异的功能影响方面的实用性.
- 评估计算预测和实验发现之间的相关性.
主要方法:
- 分子对接被用来分析OAG与野生型 (WT) TRPC6的结合以及十五个已识别的误解变体.
- 进行了补丁记录,以评估TRPC6 WT和突变通道的功能活性.
- 用OAG和/或多克索鲁比辛 (DOX) 治疗细胞,以评估道激活和对化疗剂的反应.
主要成果:
- 与WT.相比,分子对接显示了九种TRPC6变异的改变结合亲缘关系 (Kd值).
- 补丁的记录显示,大多数TRPC6变体是功能性的,其中两个显示功能丧失.
- 多克索鲁比治疗显著增强了OAG诱导的TRPC6通道激活,特别是在心力衰竭患者中发现的功能获取变体.
- 计算分析显示,与实验补丁带录音的一致性为82%,超过了AlphaMissense的预测.
结论:
- 包括分子对接在内的计算分析提供了一种快速可靠的方法来预测TRPC6误解变体的功能影响.
- 这些发现可以帮助接受化疗的癌症患者进行临床决策,特别是关于多克索鲁比诱导心肌病的风险.
- 这项研究强调了TRPC6通道功能在化疗诱导的心脏毒性中的重要性.
