滑动肌肉LRRC8A淘汰赛减少O2流入,炎症,衰老和动脉样硬化

科学领域:

• 分子生物学分子生物学
• 心血管研究研究心血管研究
• 细胞生理学 细胞生理学

背景情况:

• 含有8A (LRRC8A) 阳离子通道 (VRACs) 的氨酸丰富重复与血管光滑肌细胞 (VSMC) 功能有关,与NADPH氧化酶1 (Nox1) 相结合,影响超氧化物产生,炎症和收缩性.
• 以前提出VRACs是为了促进细胞外超氧化物 (O ₂ ^{· -}) 流入,从而促进细胞质氧化回氧信号传递.
• 慢性VSMC炎症是动脉样硬化斑块发展的关键驱动因素,Nox1衍生的超氧化物促进炎症,表型切换和衰老.

研究的目的:

• 研究LRRC8A通道在调节VSMC氧化还原状态,炎症,新陈代谢和动脉样硬化中的作用.
• 为了确定LRRC8A通道是否对于氧化LDL (OxLDL) 吸收和VSMC下游信号的必要.
• 评估LRRC8A作为血管炎症和动脉样硬化的潜在治疗点.

主要方法:

• 在LRRC8A淘汰赛 (KO) 细胞中评估了O₂^·-流入,mRNA表达 (RNAseq) 和VSMC表型.
• 在VSMC特定的LRRC8AKO,ApoE小鼠与野生型 (WT) ApoE小鼠的甲状腺动脉硬化负担,炎症和中腔血管反应率的比较.
• 利用蛋白质-蛋白质相互作用分析 (PPI Hub) 识别受LRRC8A损失影响的信号通路,包括表皮生长因子受体 (EGFR) 信号.

主要成果:

• LRRC8A KO细胞表现出减少的O2流入,线粒体O2产生和氧化应激标志物.
• 科细胞显示出促炎转录 (NF-κB,Hif1α) 的降低,衰老标记的减少,端粒的延长,以及增殖和迁移的减弱.
• 特定于VSMC的LRRC8AKO小鼠减少了动脉样硬化病变,大动脉炎症,衰老,并保持了血管功能,并降低了OxLDL吸收.

结论:

• LRRC8A的损失减少了O2流入,氧化应激,炎症和衰老,降低了VSMC的能量需求.
• LRRC8A通道对于VSMC中OxLDL的吸收至关重要,并且需要将氧化剂信号与VSMC脂质过载和炎症分离.
• VSMC VRACs代表了血管抗炎策略的新型治疗点.