基斯普拉丁诱导毒性的定量不良结果途径建模:开发用于预测外推的体外和体外模型
Filippo Di Tillio1, Lukas Wijaya1, Steven Kunnen1
1Leiden Academic Centre for Drug Research, Cell-Signaling and Drug Safety, Leiden University, Leiden, The Netherlands.
概括
量化不良结果途径 (qAOPs) 模型 nefrotoxicity 使用体外和体外数据. 这种计算方法可以预测药物对脏造成的损伤,从而减少对动物进行测试的需求.
科学领域:
- 毒理学和药理学 毒理学和药理学
- 计算生物学和生物信息学
- 药物安全评估 药物安全评估
背景情况:
- 毒性是化学品和药物安全性评估的一个重大挑战.
- 在化疗中必不可少的白金制药通常会导致脏损伤.
- 弥合体外和体内数据仍然是预测药物毒性的障碍.
研究的目的:
- 开发基于普通微分方程 (ODE) 的量化不良结果途径 (qAOPs) 用于诱导的毒性.
- 整合体外和体内数据,以可靠地预测损伤.
- 建立药物安全量化体外到体外抽取 (QIVIVE) 的框架.
主要方法:
- 使用时间过程中的基因表达和酸染色数据从暴露于西斯的细胞中构建了一个体外模型 (RPTEC/TERT1).
- 开发了一种体内模型,利用公布的关于动力学,基因表达和基因病理学的老鼠数据.
- 应用定量 in vitro 到 in vivo 推断 (QIVIVE) 来链接 in vitro 和 in vivo 模型.
主要成果:
- 在不良结果途径 (AOP) 内的免疫系统活动中展示了非线性动态.
- 确定死细胞的免疫清除暂时减轻损伤,但慢性低水平炎症有助于长期功能衰竭.
- 通过QIVIVE成功链接了体外和体内数据,从而实现了预测建模.
结论:
- 基于ODE的QAOP提供了一个强大的工具,用于预测白金诱导的毒性.
- 开发的QIVIVE框架可以从体外数据中进行可靠的体内毒性预测.
- 这种方法有可能减少化学品和药物的安全性评估中的动物试验.
