发现基于碎片的SARS-CoV-2抑制剂 PLPro
Qiangqiang Wei1, Ashley J Taylor1, Mahesh Angadrao Barmade1
1Department of Biochemistry, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee 37232-0146, United States.
Journal of medicinal chemistry
|January 12, 2026
概括
研究人员开发出强有力的抑制剂,向SARS-CoV-2的帕帕因类蛋白酶 (PLPro),这对病毒复制至关重要. 这些新型化合物表现出强烈的细胞活性和对突变的抗性,为抗新冠病毒的抗病毒药物开发提供了有前途的途径.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药用化学 医学化学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 帕帕因样蛋白酶 (PLPro) 对于病毒复制至关重要.
- PLPro调节宿主免疫反应,使其成为抗病毒疗法的关键目标.
- 以前的基于片段的查发现了与SARS-CoV-2 PLPro结合的初始命中.
研究的目的:
- 为了发现和优化SARS-CoV-2的强效抑制剂PLPro.
- 开发一种新型的抗病毒化合物,对抗耐药菌株有潜力.
- 探索结构-活性关系,以改进抑制剂设计.
主要方法:
- 基于片段的查成功的广泛的药物化学优化.
- 结构导向药物设计利用多个X射线晶体学共复杂结构.
- 在体外生化测试以确定结合亲和力和细胞活性测试.
主要成果:
- 标识化合物46,是一种强大的SARS-CoV-2抑制剂PLPro.
- 化合物46与S3和S4口袋结合,具有纳米分子亲和力 (0.4μM).
- 证明了强大的细胞活动和对病毒突变的显著抵抗力.
结论:
- 一个新的SARS-CoV-2 PLPro 抑制剂类别已经被发现并优化.
- 化合物46代表了开发下一代抗病毒药物的有希望的起点.
- 这些抑制剂有可能对抗当前和未来的冠状病毒爆发,包括耐药变种.
