由细胞绘画指导的大规模化合物选择揭示了活动悬崖和功能关系

科学领域:

• 计算生物学和化学信息学
• 药物的发现和开发.
• 细胞成像和表型特征分析

背景情况:

• 传统的化合物选择依赖于化学相似性,经常缺少具有类似生物效应的多样化分子.
• 这种以结构为中心的方法忽略了由于功能融合而具有治疗潜力的化合物.
• 化学空间探索的局限性阻碍了新生物活性剂的识别.

研究的目的:

• 开发一种无培训,转移学习的方法,用于大规模的化合物预选择,使用深度表型分析.
• 为了能够在像JUMP-CP这样的庞大数据集中对细胞表型特征进行可靠的比较.
• 在药物发现中克服基于结构的方法的局限性.

主要方法:

• 利用JUMP-CP数据集 (112,480个化合物) 进行了人类细胞的深度表型分析.
• 采用基于转移学习的方法进行无培训,大规模的化合物预选.
• 在65个高通量测定中验证了该方法,包括体外和纤维素系统.

主要成果:

• 该方法有效地丰富了生物活性化合物,超越了以结构为中心的方法.
• 发现了成千上万的复合活动悬崖,揭示了原子级生物活性决定因素.
• 证明结构多样化的化合物可以在30个途径中诱导融合或相反的表型.

结论:

• 现型特征分析为生物化学空间的导航提供了一个变革性的,可扩展的框架.
• 这种方法可以发现生物活性化合物,新的机制和目标路径关系.
• 现象搜索工具为更广泛的研究社区提供了具有相似表型特征的化合物的访问.