线粒体DNA6mA由METTL4进行甲基化,通过血管认知障碍中的cGAS-STING激活驱动神经炎症

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
• 线粒体生物学 线粒体生物学

背景情况:

• 血管认知障碍 (VCI) 与线粒体功能障碍有关,但导致神经炎症的机制尚不清楚.
• 线粒体DNA (mtDNA) N⁶-甲基亚丁 (6mA) 修饰及其编写酶METTL4在VCI中的作用尚不清楚.

研究的目的:

• 调查VCI中METTL4介导的mtDNA表观遗传调节.
• 探索METTL4,线粒体功能障碍和VCI中神经炎症之间的联系.

主要方法:

• 用于体外 (缺氧-葡萄糖) 和体内 (慢性大脑低 perfusion) VCI模型.
• 采用RNA测序,线粒体功能测定,ROS测量和cGAS-STING通路分析.

主要成果:

• 在VCI模型中,METTL4和mtDNA 6mA水平升高,特别是在海马神经元中.
• METTL4诱导的mtDNA甲基化损害了电子运输链活动,增加了ROS,并导致mtDNA泄漏,激活了cGAS-STING通路.
• 抑制METTL4恢复了线粒体功能,使基因表达正常化,并改善了认知功能.

结论:

• 在VCI病变发生过程中确定了一个METTL4-mtDNA 6mA-线粒体功能障碍-神经炎症轴.
• METTL4是VCI和相关认知衰退的潜在治疗标.