在人类2D和3D肝脏微组织中,乙氨基诱导反应的单细胞转录组学
Brian Bwanya1, Marcha C T Verheijen1, Duncan Hauser1
1Department of Translational Genomics, GROW Research Institute for Oncology and Developmental Biology, Maastricht University, 6229 ER, Maastricht, The Netherlands.
Archives of toxicology
|January 14, 2026
概括
三维 (3D) 肝球体比二维培养更好地模拟药物诱导的肝损伤. 3D球体中的缺氧影响了乙氨基的代谢,为制药开发揭示了关键的见解.
科学领域:
- 肝毒性和药物新陈代谢
- 在体外肝脏模型中
- 细胞和分子毒理学
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 是药物开发中的一个重大挑战,也是急性肝衰竭的主要原因.
- 预测性和与人类相关的体外模型对于评估肝毒性至关重要.
- 乙氨基是研究肝毒性机制的基准,因为它具有明确的剂量依赖作用.
研究的目的:
- 用单细胞RNA测序在2D和3D人肝细胞培养模型中比较细胞对乙氨基暴露的反应.
- 研究氧气供应和微环境对药物代谢和毒性的影响.
- 评估3D肝球体对机械毒性研究的生理相关性.
主要方法:
- 主要的人类肝细胞,库弗弗细胞和肝脏内皮细胞被培养成2D单层和3D球形.
- 培养物被暴露在24小时的低度和高度的乙氨基.
- 用单细胞RNA测序和Reactome通路分析来描述细胞反应.
主要成果:
- 与2D培养物相比,3D球形体表现出更大的转录多样性和增强的代谢/生物合成活性.
- 由于氧气扩散受限,三维培养显示出显著的缺氧相关信号,特别是在内皮细胞中.
- 乙氨基暴露在缺氧肝细胞中导致CYP450酶表达增加和排毒酶活性降低,表明II期代谢受损.
结论:
- 与2D模型相比,3D肝球形对研究DILI具有更高的生理相关性.
- 氧气张力与乙氨基代谢有动态相互作用,影响细胞反应和毒性.
- 空间微环境背景,包括氧度梯度,对于对肝毒性的准确机械洞察至关重要.
