基于6−(Het) aryl-7-deazapurine Ribonucleoside 5'−O‐Bisphosphonates的强有力的竞争性抑制剂Ecto-5'-核酶 (CD73) 的作用
Ugnė Šinkevičiu̅tė1,2, Magdalena Šímová1, Radek Staník1,2
1Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Czech Academy of Sciences, Flemingovo nam. 2, Prague 6 CZ-16610, Czech Republic.
研究人员开发了新的7-deazapurine ribonucleoside bisphosphonates,作为癌症免疫疗法的强效CD73抑制剂. 这些化合物有效地阻断了腺的产生,增强了T细胞的活性,并显示出有利的药物特性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 癌症免疫疗法癌症免疫疗法
- 酶抑制可以抑制酶.
背景情况:
- CD73是瘤微环境中的关键酶,产生免疫抑制性腺素.
- 向CD73提供了一个有前途的策略来增强癌症免疫疗法.
- 由CD73产生的腺素促进瘤免疫逃避.
研究的目的:
- 为了设计和合成新型的2-替代的7-deazapurine ribonucleoside 5'-O-bisphosphonates.
- 评估这些化合物的CD73抑制活性和选择性.
- 优化化合物以获得有利的药理动力学特性和体外疗效.
主要方法:
- 系统设计和合成各种7-deazapurine衍生物.
- 生物化学测试以确定CD73抑制功效 (Ki) 和选择性 (与CD39,NTPDase3相比).
- 基于细胞的测试以评估腺抑制,T细胞激活和细胞毒性.
主要成果:
- 发现了具有高强度和选择性的CD73抑制剂,具有单位的皮科莫拉Ki值.
- 确定了具有双循环 (het) - 基在6位和在2位的最佳结构.
- 优化的化合物表现出低清除率,长半衰期,高溶解度,以及在细胞中有效抑制腺.
- 化合物挽救了CD8+T细胞激活,对人类纤维细胞无毒.
结论:
- 新型的7-deazapurine双酸盐是强效和选择性的CD73抑制剂.
- 这些抑制剂表现出有希望的药物动力学特征和体外抗瘤免疫活性.
- 开发的化合物代表了癌症免疫治疗的潜在下一代疗法,与AB680.0相当.
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