在经批准的药物中,对膀单胺转运体2 (VMAT2) 抑制和神经学不良事件之间的关系的评估
Rebecca Racz1, Laura B Kozell2,3,4, Amy J Eshleman2
1Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland 20993, United States.
这项研究选了257种化合物的囊泡单胺转运体2 (VMAT2) 抑制,发现许多药物影响多巴胺吸收. 在VMAT2抑制和报告的神经精神事件之间没有发现直接联系.
科学领域:
- 神经药理学神经药理学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 膀单胺转运体2 (VMAT2) 对于中枢神经系统中神经递质的运输至关重要.
- VMAT2抑制剂用于高动力障碍,但存在潜在的神经精神病学副作用.
- 了解与VMAT2的药物相互作用对于患者安全和治疗发展至关重要.
研究的目的:
- 评估各种化学化合物对VMAT2介导的多巴胺吸收的抑制潜力.
- 调查VMAT2抑制与报告的神经精神病学不良事件之间的潜在相关性.
- 探索药物诱导的神经系统副作用的替代机制.
主要方法:
- 对257种化学多样性的化合物进行了体外分析,包括FDA批准的药物.
- 计算了IC50值,以量化VMAT2.2的多巴胺吸收抑制.
- 将VMAT2抑制数据与FAERS和药物标签中的不良事件数据进行了比较.
主要成果:
- 55种化合物显示出强烈的VMAT2抑制 (IC50<1μM),其中一些以前没有报告过.
- 69种化合物表现出弱抑制 (110μM),而133种显示出极少或完全没有抑制 (>10μM).
- 在VMAT2抑制水平和报告的神经精神疾病不良事件之间没有发现直接相关性.
结论:
- 许多化合物抑制VMAT2的多巴胺吸收,但仅仅是这种抑制并不能解释报告的神经系统副作用.
- 抑制VMAT2的化合物经常与其他受体 (血清素,多巴胺,上腺素) 相互作用.
- VMAT2与其他标之间的协同相互作用可能是之前观察到的神经系统不良事件的基础.
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