结构-活性关系可以直接从原始反应混合物中碎片加工的高通量晶体学评估中提取
Harold Grosjean1,2, Kate K Fieseler3,4,5, Rubén Sanchez-Garcia3,5
1Structural Bioinformatics and Computational Biochemistry, Department of Biochemistry, University of Oxford South Parks Road Oxford OX1 3QU UK.
Chemical science
|January 15, 2026
概括
本研究介绍了使用高通量X射线晶体学对原始反应混合物 (CRM) 的晶体结构-活性关系 (xSAR) 分析. 这种方法可以恢复错过的药物设计命中,并加速发现,而无需净化.
科学领域:
- 药物发现和药物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 基于片段的药物设计 (FBDD) 从最初的片段通过模拟系列进步.
- 直接用于生物学的工作流程在未经净化的情况下测试原料反应混合物 (CRM) 中的类似物.
- 在CRM中测试噪声可能导致错误负数和结构活动关系 (SAR) 数据的减少.
研究的目的:
- 通过高通量 (HT) X射线晶体学评估的CRM直接提取晶体学SAR (xSAR) 模型.
- 开发用于从CRM的HT晶体数据中提取SAR模型的分析.
- 为加速药物设计建立一种纯化无关的方法.
主要方法:
- 开发了一种基于规则的连接物评分方案,以识别晶体学数据中的结合特征.
- 将该方案应用于针对PHIP的CRM中957个碎片编制的数据集.
- 使用HT X射线晶体学来评估CRM和提取xSAR.
主要成果:
- xSAR模型恢复了26个之前错过的绑定器,使得命中率翻了一番,并消除了数据集的无效性.
- 一个潜在的虚拟屏幕识别了具有可取的化学特性和结合亲和力的新.
- 证明了从CRM中提取xSAR的有效性,而没有击中重合成.
结论:
- xSAR模型可以直接从CRM的大规模晶体学读数中提取.
- 这种方法加快了SAR模型构建和设计-制造-测试周期.
- 在基于片段的药物设计中实现了净化不可知的工作流.
