使用DILIsym进行定量系统毒理学建模,以支持Fezolinetant的第三阶段剂量选择

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 毒理学 毒理学 毒理学
• 肝病学 肝病学是一种肝病学.

背景情况:

• 费索利内坦是治疗更年期血管运动症状的新型神经素3受体对抗剂.
• 2b期试验表明药物诱导性肝损伤 (DILI) 的可能性,而转氨基酶水平升高.
• 使用定量系统毒理学建模来预测肝毒性风险.

研究的目的:

• 在3期试验之前,使用DILIsym模型评估fezolinetant的潜在肝毒性.
• 模拟fezolinetant在不同剂量和虚拟人群中的肝损伤风险.
• 根据预测的安全性概况来决定剂量选择和临床试验设计.

主要方法:

• 使用了DILIsym定量系统毒理学平台.
• 综合体内毒性数据和生理学基础的药物动力学 (PBPK) 估计.
• 模拟的虚拟患者群体,包括那些患有代谢综合征相关脂肪肝疾病 (MAFLD) 的人.

主要成果:

• DILIsym预测了fezolinetant暴露和肝毒性之间的剂量依赖关系,与电子输送链抑制有关.
• 在治疗剂量的健康志愿者中,没有预测有意义的ALT升高.
• 在MAFLD人群中预测了一个单一的Hy's Law案例,通过模拟线粒体生物生成来缓解.

结论:

• 定量系统毒理学建模支持治疗剂量的fezolinetant可接受的肝脏安全概况.
• 模拟为第3期剂量选择 (30和45毫克QD) 和试验启动提供了信息.
• 第三阶段研究证实了疗效和可接受的肝脏安全性,从而获得监管部门的批准.