通过CRISPR建立前列腺特异性SKP2人性化小鼠 Knock-in方法揭示了新生体启动和微环境重编程

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• SKP2的遗传失活化抑制了癌症的发病和瘤的产生.
• 对SKP2在前列腺癌发作和前列腺微环境中的作用的直接体内证据有限.
• 针对SKP2的人性化小鼠模型对于开发前列腺癌免疫预防策略至关重要.

研究的目的:

• 建立一个前列腺特异性人类SKP2 (hSKP2) 敲入小鼠模型.
• 调查hSKP2过度表达对前列腺癌发病和瘤微环境的体内影响.
• 提供对SKP2在前列腺癌发生中的致癌作用的机制性见解.

主要方法:

• 建立了一个前列腺特异的hSKP2敲入小鼠模型,使用内源性小鼠试激素促进剂.
• 进行RNA测序和单细胞解,以分析基因表达和细胞组成变化.
• 使用hSKP2敲门和野生类型小鼠衍生的前列腺器官,用于用SKP2抑制剂进行药物查.

主要成果:

• 过度表达hSKP2诱导前列腺内皮质瘤 (PIN) 和低级癌.
• 观察到EMT,细胞外基质和干扰素信号通路的显著变化.
• 确定了纤维细胞种群的增加和CD8+ T细胞和B细胞种群的减少.
• 人体前列腺组织中的SKP2过度表达与增生,PIN和腺癌相关.
• SKP2抑制剂可以选择性地降低hSKP2-knockin有机体的活力.

结论:

• 开发的hSKP2敲入小鼠模型非常适合研究前列腺癌.
• 在早期致癌过程中,SKP2在塑造前列腺微环境方面发挥着关键的致癌作用.
• 准SKP2为前列腺癌免疫预防提供了潜在的治疗策略.