由人工智能引导的CAR设计和有针对性的途径调制,以提高多抗原CAR T细胞的耐用性,克服抗原逃逸问题

科学领域:

• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 人工智能的人工智能
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 在血液性恶性瘤中,CAR T细胞疗法面临着持久性和抗原逃逸的挑战.
• 开发抗功能障碍和改善耐久性的CAR T细胞结构对于治疗成功至关重要.

研究的目的:

• 开发一个人工智能引导的CAR T细胞平台,整合基于结构的设计和有针对性的蛋白质降解.
• 为了增强CAR T细胞的持久性,扩大抗原覆盖范围,并实现持久的抗瘤疗效.

主要方法:

• 以人工智能为指导的设计和体外查,开发用于CAR构造优化的预测模型 (CARMSeD).
• 整合基于PROTAC的模块来选择性降解AKT3,增强线粒体健康和T细胞记忆.
• 开发一个具有可分泌双特异性参与者的三特异性CAR T平台,用于更广泛的抗原向.

主要成果:

• 优化的双特异性CD20/CD19CAR T细胞显示出改善的持久性和抗瘤活性.
• 该PROTAC模块促进了中央记忆区分,并减少了mTOR信号传输.
• 三种特定平台实现了强大的瘤根除,包括在抗原阴性模型和患者样本中.

结论:

• 这一下一代人工智能引导的CAR T策略增强了T细胞的持久性,并扩大了抗原向.
• 基于结构的优化和细胞内调制的整合为持久的癌症治疗提供了有前途的方法.
• 该平台在各种血液性恶性瘤和固体瘤模型中展示了显著的潜力.