赛尔图因1是一种内源性NETosis抑制剂,在糖尿病中变得功能障碍

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 代谢障碍 代谢障碍 代谢障碍
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 中性粒细胞外细胞陷 (NETs) 在中性粒细胞激活过程中释放有毒蛋白质的染色素.
• 糖尿病加剧了NET形成 (NETosis),导致组织损伤和并发症,如不愈合的伤口.
• 糖尿病诱导的NETosis背后的机制在很大程度上是未知的.

研究的目的:

• 为了调查sirtuin 1 (SIRT1) 在调节NETosis中的作用,特别是在糖尿病的背景下.
• 在NET形成中阐明SIRT1和丁氨酸脱胺酶4 (PAD4) 之间的分子相互作用.
• 探索SIRT1激活对于糖尿病并发症的治疗潜力.

主要方法:

• 在健康人和糖尿病人以及小鼠中性粒细胞中SIRT1的药理抑制和siRNA-knockdown.
• 评估NETosis水平和达尔吉宁减弱酶4 (PAD4) 活性.
• 同免疫沉试验检查在不同的葡萄糖条件下SIRT1和PAD4之间的相互作用.
• 在糖尿病模型中使用SIRT1激活剂治疗.

主要成果:

• SIRT1 作为内源性 NETosis 抑制剂;其抑制会增加健康中性粒细胞中的 NETosis.
• 在糖尿病患者的中性粒细胞和高葡萄糖条件下,SIRT1活性及其与PAD4的相互作用减少.
• 过高血糖会破坏SIRT1-PAD4的相互作用,导致PAD4活性增加和NETosis.
• 在糖尿病模型中,SIRT1激活剂恢复了SIRT1-PAD4相互作用,使NETosis和PAD4活性正常化,并改善了伤口愈合.

结论:

• 通过与PAD4活动相互作用和调节,SIRT1在抑制NETosis方面发挥着关键作用.
• 功能障碍的SIRT1有助于糖尿病中 NETosis 的恶化.
• 向SIRT1为管理NET介导的炎症和改善糖尿病的结果提供了一个有希望的治疗策略.