IL-6通过重编程髓状细胞和损害细胞毒性淋巴细胞功能来驱动NSCLC中的化疗免疫疗法抵抗性
Yaning Yang1, Chengming Liu2, Lu Yang3
1Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China; Centre de Recherche des Cordeliers, Université Paris Cité, Sorbonne Université, Equipe labellisée par la Ligue contre le cancer, Inserm U1138, Paris, 75006, France; Metabolomics and Cell Biology Platforms, Gustave Roussy Institut, Villejuif, 94800, France.
高基线介质素-6 (IL-6) 水平预测了晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者接受化疗免疫治疗的不良结果. 升高的IL-6促进了免疫抑制性瘤微环境,导致对治疗的抗性.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 对化疗免疫疗法的原发性耐药性是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一个主要挑战.
- 介质素-6 (IL-6) 与免疫检查点抑制剂 (ICI) 单疗法的耐药性有关,但其在化疗免疫治疗中的作用不那么明确.
- 了解IL-6对瘤免疫微环境 (TIME) 的影响对于改善NSCLC治疗结果至关重要.
研究的目的:
- 在接受一线化疗免疫治疗的晚期NSCLC患者中研究基线血IL-6水平的预后意义.
- 阐明IL-6影响TIME并导致治疗耐药性的机制.
主要方法:
- 对123名晚期NSCLC患者的回顾性分析,这些患者接受了抗PD-1加化疗治疗.
- 使用ELISA测量基线血IL-6水平.
- 使用卡普兰-梅尔和考克斯回归的无进展生存 (PFS) 和总生存 (OS) 的评估.
- 建立与IL-6操纵 (过度表达或抑制) 的小鼠肺癌模型,用抗PD-1疗法±化疗治疗.
- 瘤透免疫细胞的单细胞RNA测序 (scRNA-seq). 瘤透免疫细胞的单细胞RNA测序.
主要成果:
- 具有高IL-6基线 (>7.002ppg/mL) 的患者的PFS (7.20与16.63个月) 和OS (15.63与32.80个月) 显著恶化 (P=0.001).
- 高IL-6是PFS (HR=2.42) 和OS (HR=2.96) 恶化的独立预测因素,与疾病进展相关 (P=0.018).
- 在小鼠模型中,IL-6的过度表达降低了抗瘤功效,促进了免疫抑制性巨细胞分化,降低了CD8+T细胞,增加了调节性T细胞 (Tregs). 抑制IL-6具有相反的效果,增强抗瘤免疫力.
结论:
- 血IL-6基线升高是治疗化学免疫治疗的晚期NSCLC患者初级耐药性和低生存率的强有力的预测指标.
- IL-6通过促进突瘤巨细胞极化,抑制细胞毒性T细胞透,扩大Tregs和损害NK细胞功能来驱动免疫抑制.
- 向IL-6是克服NSCLC化学免疫疗法耐药性的有希望的策略.
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