通过使用具有代谢能力的高通量选试验来识别雄激素受体对抗剂
Caitlin Lynch1, Pranav Shah1, Jinghua Zhao1
1Division of Pre-clinical Innovation, National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), National Institutes of Health, Rockville, MD 20850, USA.
这项研究开发了一种高通量选试验,将新陈代谢纳入,以识别雄激素受体 (AR) 抗剂. 发现了一种新的AR抗剂,4,5-dianilinophthalimide (DAPH),它需要代谢激活才能发挥其强烈的抗作用.
科学领域:
- 内分泌学 在内分泌学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 雄激素受体 (AR) 在性发展和功能中起着至关重要的作用.
- 抗胰岛素失调与内分泌干扰,癌症和其他疾病有关.
- 现有的查方法往往忽视了代谢在识别AR调节器中的作用.
研究的目的:
- 为了优化一个高通量选试验,包括代谢过程.
- 识别新型AR抗剂,特别是那些需要代谢激活的药物.
- 为了准确地分类那些在代谢转化后调节AR活性的化合物.
主要方法:
- 开发并验证了一种使用大鼠肝脏显微体 (RLM) 进行代谢激活的高通量选试验.
- 选了LOPAC图书馆 + 88种Tox21化合物 (1365种独特化合物) 的AR抗剂.
- 进行热失活RLM测定和代谢稳定性测定以确认活性和识别生物活性化合物.
主要成果:
- 确定了55种潜在的AR抗剂,其中9种在RLM的存在下显示出显著的功效转移.
- 发现了四种新型母化合物,需要代谢以增强AR对抗性.
- 4,5-dianilinophthalimide (DAPH) 被确定为需要代谢的真正AR抗剂,在RLM纳入时表现出增强的功效.
结论:
- 代谢对于准确识别某些AR调节剂至关重要.
- 开发的试验有效检测需要代谢激活的AR抗体.
- 作为一种新型的,依赖于代谢的AR抗剂,DAPH代表了一个重要的发现.
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